”Lovande vaccinstudier ljus i tunneln”

Under oktober har pandemin tagit ny fart och Europa har gått om Latinamerika som världens mest drabbade område. Trots successivt tilltagande kunskap finns det många obesvarade frågor kvar och behovet av effektiva vacciner för att kunna stoppa pandemin ökar konstaterar Johan Brun i veckans krönika om den pågående coronapandemin.

Desto större spridning SARS-CoV-2 får i samhället ju viktigare blir det att förstå vad som är rimligt att göra och vad vi måste undvika om vi vill bromsa utvecklingen. Total nedstängning kan var ett alternativ om man är osäker men mer riktade åtgärder respekteras troligen bättre vid lokala utbrott. Vi såg vad som hände i Italien när befolkningen inte kände sig motiverade. Upplopp och protester mot myndigheternas åtgärder. Hoppas att vi i Sverige kan fortsätta på inslagen väg utan excesser i förhållningsregler.

Spridningen av covid-19 har skett snabbt över hela världen men följt olika mönster. I liten utsträckning och snabbt under kontroll som i Nya Zeeland och helt okontrollerat som i USA. Att sedan spridningen kan både resultera i många smittade individer utan symtom och andra som insjuknar och hamnar på intensivvårdsavdelning med risk för dödlig utgång, gör den inte lättare att förstå. Trots mängder av publikationer och en successivt tilltagande kunskap kvarstår många obesvarade frågor.

Verkligheten idag förskräcker. Oktober har varit den värsta månaden sedan pandemin startade med en ökning på 10 miljoner fall under drygt 20 dagar. Var tredje dag stiger antalet fall med 1 miljon i Europa, som nu gått om Latinamerika som världens mest drabbade område. I USA rapporterades för några dagar sedan en högsta noteringen på 126 742 nya fall på ett dygn.

I Sverige har vi sedan några veckor en trist utveckling. Vi ser nu lika många dödsfall som i juli och har en ökningsgrad som gör att vi snart riskerar ha en liknande situation som den i våras. Statistiken visar att samtliga dödsfall i höst har drabbat äldre över 70 år och att störst ökning skett för de över 80.

Spridningsmönster framträder

Redan tidigt under pandemin kunde vi se att den mest smittsamma miljön var hemmet, oavsett om det handlade om det egna hemmet eller boende i en vårdinrättning för äldre. Studier från Sydkorea, där man följt upp 60 000 smittade individer och deras smittkällor, har visat intressanta resultat. Att bli smittad av någon i det egna hushållet var 6 gånger mer vanligt än av annan smittkälla och nästan 60 procent av alla i studien hade det egna hushållet som infektionsursprung. Stora utbrott av smitta skedde även i andra instängda boendeformer. Sextiosex procent av boende i ett härbärge och 80 procent av de intagna på ett fängelse insjuknade när viruset kom in i den miljön.

Vi har sett samma mönster i Finland som rapporterar att 60 procent av all smittspridning sker inom familjen, upp till 15 procent i samband med olika sociala sammankomster, 10 procent på arbetsplatser, 8 procent kopplat till olika hobbyverksamheter och 5 procent var import från andra länder.

Det har varit svårt att förstå skillnaden i smittsamhet mellan de med tydliga symtom och de utan. Totalt antal virus i luftvägarna har ansetts viktigt. En del av problematiken är att de med mycket besvär oftare söker sjukvård och accepterar karantän, medan de utan symtom fortsätter att vara ute i samhället och lätt kan bli så kallade superspridare, oavsett virusmängd. Vi har tidigare sett rapporter om förekomsten av s.k. superspridare i kyrkokörer, religiösa sammankomster och i sjukvårdsinrättningar. Men oavsett sammanhang kvarstår faktum att cirka 10 procent av alla smittade står för 80 procent av all spridning. Det innebär att majoriteten av alla infekterade inte sprider smittan i någon större utsträckning.

Teorin om superspridare gör det svårt att värdera risken för smitta i samhället där man träffar folk utomhus, under kort tid, i kommunala transportmedel eller restauranger med möjlighet till rimlig distansering. De flesta man träffar är inte infekterade eller superspridare varför risken för virusöverföring inte är speciellt stor. Men den finns där. Därför är det viktigt att vi fortsätter att hålla de rekommendationer som finns. Vi kan jämföra med ett bilbälte som vi tar på oss för att vara säkra den dag vi behöver det.

Munskydd eller ej

Frågan om värdet av munskydd har diskuterats livlig, både i vetenskapliga rum och på politiska arenor. I Sverige, till skillnad från de flesta andra länder, har munskydd aldrig varit obligatoriskt och används endast av de som själva tagit beslutet. Här inkluderar jag inte användandet av munskydd i vissa arbetspass på sjukhus eller i sluten äldreomsorg.

I en redovisning, publicerad i den medicinska tidskriften Nature i oktober, sammanfattade forskarna kunskapsläget som rörigt, heterogent och snabbt hopkommet. Samma resultat beskrivs med helt olika konklusioner. När epidemiologer motiverar värdet av munskydd med att det har använts i hundratals år ska man vara medveten om att okontrollerade erfarenheter ofta riskerar att vara bedrägliga och sällan kan säkerställas i strikt randomiserade kontrollerade kliniska prövningar. Dessutom går inte en laboratoriemässig undersökning med kontrollerad uppföljning av virusspridning att jämföra med en vardaglig användningen.

Medan de sakkunniga tvistar om värdet av munskydd kan man konstatera att felaktig användning ger ett dåligt skydd och tyvärr verkar vara vanligt förekommande. I en studie från England, som jag tidigare kommenterat, såg man en större smittspridning från en grupp med munskydd än en utan. Sannolikt orsakat av att munskyddet gav en falsk trygghet och gjorde att många struntade i att hålla distans och undvika trånga inomhusmiljöer. En studie med annat resultat finns redovisad från den tyska staden Jena där man tidigt införde munskydd. Där noterade man en mindre smittspridning jämfört med andra tyska städer men om det berodde på munskyddet eller andra ”störande” faktorer går inte säkert att fastställa. Historiskt har man sagt att ”det som är en sanning i Jena är bara ett dåligt skämt i Heidelberg” och det verkar även kunna gälla i den här frågan.

Vetenskaplig osäkerhet

Vi har sett över 60 000 publikationer med koppling till covid-19 och ett stort antal kliniska prövningar på möjliga medicinska behandlingar. Tyvärr har vi även sett exempel på riktiga lågvattenmärken vad gäller vetenskaplig kvalitet. Exempel på missvisande forskning som legat till grund för beslut är den studie som publicerades i maj från Imperial College i London. Forskarna hade räknat ut att utan en total nedstängning skulle man riskera 2,2 miljoner dödsfall i USA och över 500 000 i Storbritannien. Med samma data som bas beräknad forskare från Uppsala universitet att 96 000 skulle dö i Sverige i sviterna av covid-19. Hittills har det blivit lite över 6 000 och det med en strategi som av de flesta utanför Sverige ansåg vara otillräcklig.

Ett annat exempel på vetenskapligt falsarium är den studie - publicerad i den ansedda medicinska tidskriften the Lancet - på 96 000 patienter från 671 sjukhus som visade att hydroxyklorokin mot malaria inte hade någon effekt mot covid-19. Publikationen föranledde WHO att plocka bort produkten från deras pågående stora globala uppföljningar. Senare visade det sig att hela materialet kom från ett litet okänt företag utan vetenskaplig förankring och som på förfrågan aldrig kunde redovisa sin data. Lancet tvingades dra tillbaka publikationen. Andra studier har därefter inte heller kunnat visa på någon effekt av malarialäkemedlet men de har genomförts på ett mer trovärdigt sätt.

Ett exempel från Kina är den vetenskapliga osäkerheten kring ett virusgenom (RaTG13) som kopplades till ett utbrott av en coronaepidemi 2012 och som uppgavs ha ett starkt släktskap med SARS-CoV-2. När man började följa upp detta verkade inget stämma. Mycket talar för att genomet kom från ett virus som sekvenserades för bara något år sedan och misstankar började florera om att genomet var konstruerat och utan koppling till aktuell pandemi. Konspirationsteorier fick näring vad gäller det faktiska ursprunget till virusutbrottet i Wuhan. Andra forskare tolkar samma uppgifter på ett helt annat sätt.

Det finns alltid en risk för vad som kallas konfirmationsbias när vi söker ny kunskap, att vi bara letar efter fynd som bekräftar den egna hypotesen och att vi blundar för andra fakta. Gösta Tibblin, tidigare professor i allmänmedicin, påminde alltid om att en vetenskapsmans största ansvar är att i sin forskning ifrågasätta sina egna hypoteser. Gäller fortfarande som en viktig regel.

Vi läkare ska basera våra beslut och val av behandlingar på vetenskap och resultat från randomiserade kontrollerade studier. Men vad gör man när en pandemi sveper över världen och inget vet vad som är rätt och inga godkända läkemedel finns? Man prövar sig fram och tar det som finns. Även om det mesta riskerar att inte ha någon effekt. Det har vi sett flera exempel på under året. Jag kan ha en viss förståelse för det men en allmänt kritisk inställning är oftast hälsosamt. Detta gäller även beslut tagna inom politiken och som får stora konsekvenser för hela samhällen.

Danska minkar och mutationer

Det har sedan en tid varnats för utbrott av cornavirussmitta bland minkar farmade för pälsindustrin. Nu senaste från Danmark, världens största producent av minkpälsar. Nya stammar av SARS-CoV-2 har upptäckts på 207 av landets över tusen anläggningar, varför regeringen beslutade att avliva landets alla 15 miljoner minkar. Kan upplevas som ett drastiskt beslut men sannolikt nödvändigt även om det juridiska stödet för detta har ifrågasatts. Myndigheterna hade provsvar som visade att över 200 personer redan har blivit smittade av minkarna och 12 av den variant (kluster 5) som man varit mest orolig för. Sedan tidigare har man konstaterat att 4 procent av alla coronasmittade i Danmark har virusstammar som man kan härleda till minkar.

Coronavirus ”kluster 5” är en muterad variant som om den får snabb spridning kan hota den pågående vaccinframställningen. Den varianten har nämligen mutationer med kopplingar till Spikeproteinet, det protein som våra vacciner under utveckling framförallt vill neutralisera. I några fall har man sett upp till fyra mutationer kopplat till detta viktiga protein och som helt förändrar dess utseende. Man har även konstaterat att antikroppar från patienter som genomgått en infektion med ”vanliga” SARS-CoV-2, har sämre effekt vid behandling av muterat virus. Vi får hålla tummarna och hoppas att de danska myndigheternas snabba agerande får stopp på spridningen av det muterade viruset.

Syntetiska antikroppar

Ett spännade genombrott i sökandet efter behandlingar mot viruspandemier har skett i ett forskningssamarbete mellan Karolinska Institutet och European Molecular Biology Laboratory i Hamburg, Tyskland. Forskarna har lyckats ta fram helt syntetiska antikroppar riktade mot virusets Spikeprotein, proteinet som ansvarig för att säkra landningsplats och ingången till cellerna. Dessa konstgjorda antikroppar är extremt små, s.k. nanokroppar, även kallade ”sybodies”. De har visat sig väldigt stabila och är till skillnad från naturliga antikroppar mycket enklare och billigare att tillverka. Nu undersöker man kombinationer av olika sybodies och hur man mest effektivt kan blockera virus från att tränga in i våra celler. Mycket kvarstår men till nästa pandemi kan vi kanske få fram en billig och effektiv behandling.

D-vitamin diskuteras

Ända sedan starten av pandemin har man funderat över D-vitaminets roll i vårt infektionsförsvar och om ett tillskott skulle kunna innebära en förstärkning. Ännu har vi inga konklusiva studier men det finns intressanta fynd. I en studie från Chicago fann man att patienter med D-vitaminbrist hade 1,77 ggr högre risk att smittas av SARS-CoV-2. Idag rekommenderar myndigheterna i USA, Storbritannien och även EU att man under vinterhalvåret intar extra D-vitamin. Data talar för att nästan halva amerikanska befolkning har en relativ D-vitaminbrist varför intresset är stort. Framförallt är bristen dokumenterad för den svarta befolkningen, latinamerikaner och de med asiatiskt ursprung. Även om man inte ifrågasätter D-vitaminets roll i immunförsvaret ska man vara medveten om att intag av högre doser kan påverka upptaget av andra mediciner och i riktigt höga doser vara skadligt för lever och njurar.

En mindre kontrollerad D-vitaminstudie från Spanien visade på stora skillnader i risken att behöva intensivvård och dö i covid-19 jämfört med en kontrollgrupp. Studien var för liten för att vara konklusiv men har väckt stort intresse och nu startas en större randomiserad kontrollerad studie på över 1 000 patienter.

Genomorigami – ett nytt behandlingsmål

Origami, den japanska konsten att vika papper till komplexa strukturer, verkar vara något som coronaviruset kan göra med sitt genom, RNA-strängen. Coronavirus har som grupp naturens allra längsta RNA, 3 gånger större än andra mikrober. RNA-strängen innehåller all information som behövs för att ta över värdcellen och påbörja replikering av nya virus. För att få till denna produktion behöver olika delar i det långa genomet kommunicera med varandra, vilket sker via en speciell veckning av genomet och ribosomer (cellens proteinfabrik) som åker utefter RNA-strängen och samlar in information, stoppar till vid specifika ställen och hoppar över andra. På så sätt skapas de unika proteiner som krävs för att få till en optimal virusproduktion. Viktigt för att få till detta är den 3D-struktur som virus RNA har och som skapar förutsättningar för den interna informationsdelningen. Nu testar forskare från Cambridge i Storbritannien och Justus-Liebig universitet i Tyskland om vi kan få fram nya framtida behandlingsmöjligheter om vi lär oss att störa denna speciella konfiguration av genomet.

Fler inläggningar att vänta

Den stora smittspridning som vi ser idag kommer orsaka ökade inläggningar på sjukhus och intensivvårdsavdelningar om 3 till 4 veckor. En fördröjning som förklaras av sjukdomens natur där man från initial smitta till att symtom utvecklas kan få vänta några dagar till ibland 2 veckor. Sedan kan det ta 10 till 14 dagar från att man har haft vanliga förkylningssymtom till att några få blir successivt försämrade. De dödsfall som nu rapporteras kommer med andra ord från den grupp av patienter som insjuknade för nästan en månad sedan. Vi måste också komma ihåg att endast 13 procent av alla som rapporteras ha dött med eller av SARS-CoV-2 dör på en intensivvårdsavdelning, den stora majoriteten dör antingen på en annan sjukvårdsavdelning eller utanför sjukhus.

Finns det då inget som pekar på att utvecklingen håller på att vända? Personligen blev jag glad när jag såg att Storbritannien sedan en vecka rapporterar en minskning av nya fall. Det är första gången sedan i augusti och vi får hoppas att det fortsätter och inte bara är ett resultat kopplat till minskad testning. Liknande positiv tendens rapporteras i dagarna från Belgien.

Hoppfulla vaccinresultat

Fortfarande står våra förhoppningar till att vi snart får effektiva och säkra vacciner. Positivt var en rapport från Kina som visade att ingen av 56 000 nyvaccinerade som åkte utomlands till coronadrabbade länder blev smittad. Vi är många som längtar efter att kunna resa igen.

I veckan har Pfizer/BioNTech rapporterat preliminära resultat från sina pågående studier. Det ser ut som om deras vaccin har effekt hos drygt 90 procent av de vaccinerade, helt otroligt och ett resultat långt över det man tidigare spekulerat i. Effekten fanns där ca 28 dagar efter den första av två doser, viket betyder att man måste fortsätta att vara försiktig en tid efter att man blivit vaccinerad. Det återstår att se hur vaccinet fungerar för äldre och inte minst hur länge skyddet kvarstår. Ska bli mycket spännande att följa fortsatt resultatredovisning. Sedan kvarstår utmaningen med kyltransport och -förvaring. Att hantera minst -80 är ingen självklarhet för många länder.

Vid det här laget vet alla vad vi behöver göra för att minska på smittspridningen. Kanske borde vi även göra som i Katalonien där man uppmanar till total tystnad i kollektivtrafiken för att minska på smittspridning. Ta alla råd på allvar och se över dina vanor. Det är allvar nu.

Johan Brun är senior medicinsk rådgivare på LIF och läkare med 20 års erfarenhet från den forskande läkemedelsbranschen. Han har sedan pandemiutbrottet följt forskningen och litteraturen om corona och covid-19 och uppdaterar kunskapsläget i veckovisa krönikor.

MER FAKTA:

Lif har tagit fram en ny översikt som beskriver vaccinläget: hur många vaccinkandidater det finns, vilka typer av vaccin det handlar om och hur många av dem som är i klinisk fas – det vill säga hur många som testas på människa just nu. I sammanställningen, som bygger på statistik från WHO, beskrivs också hur kliniska prövningar går till och vilka vacciner mot covid-19 som kan bli aktuella i Sverige.

Sedan tidigare uppdaterar Lif en översikt av läkemedel och substanser som testas mot covid-19.